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【技术】利用多颗粒处方设计工具预测以及利用过程分析技术测量全配方乙基纤维素水分散体和有机溶剂系统包衣的膜厚度

中国医药工业杂志2018-06-20 21:18:50


利用多颗粒处方设计工具预测以及利用过程分析技术测量全配方乙基纤维素水分散体和有机溶剂系统包衣的膜厚度

上海卡乐康包衣技术有限公司

(www.colorcon.com.cn)

1 目的

乙基纤维素是一种广泛应用于缓控释药物传递系统配方的聚合物,既可使用有机溶剂系统也可使用全配方水分散体系统进行包衣。在流化床包衣应用中,载药底物上功能聚合物的薄膜成形至关重要。过程分析技术(PAT) 是研发分析惯用的技术,用于测量在制造工艺中影响产品质量和功能的关键属性,能够消除或大幅减少离线分析采样需求。卡乐康公司研发的一款理论建模工具,多颗粒处方设计™(MDD),能够帮助制剂研究人员通过计算得出最理想的粒度、表面积、膜厚度、成品剂型的体积,以及需要填充的胶囊尺寸来研发多颗粒(MP) 制剂。利用MDD 预测控释膜包衣的膜厚度并与使用PAT 分析仪( Eyecon2™,Innopharma)分析实验测得的膜厚度数据进行比较。本项研究旨在通过利用MDD 预测膜厚度来评估基于乙基纤维素的水性和有机溶剂薄膜包衣系统的性能,并通过使用Eyecon2 在线粒度检测进行验证。

2 方法

首先,将扑尔敏(CPM) 载药于18/20 目(850 ~ 1 000 μm) 的高品质药用丸芯( 苏丽芯®(Suglets®),卡乐康) 之上。然后,使用苏丽丝®(Surelease®) 水性乙基纤维素分散体(E-7-19040,卡乐康) 做为控释膜包衣和使用基于羟丙甲纤维素的薄膜包衣系统( 欧巴代®(Opadry®),卡乐康) 作致孔剂,以80 ∶ 20 的比例,对CPM 载药的丸芯(1.5 ~ 2.0 kg) 进行包衣(CPM-SR-1)。通过将欧巴代分散在去离子水中制备包衣,然后加入苏丽丝,获得15% w/w 总固含量。通过对第2 批次CPM 载药的丸芯进行包衣(CPM-SR-2) 来证实重现性。使用作为全配方控释膜替代物的乙基纤维素有机溶剂型薄膜包衣系统( 欧巴代EC,卡乐康) 来评估CPM 载药丸芯上的包衣工艺性能(CPM-EC)。按90 ∶ 10 的乙醇∶水混合物比例,在8%固含量(w/w)制备欧巴代EC 包衣溶液。这些试验通过使用配置6ʺ Wurster 柱的Glatt 流化床GPCG-2 来进行。不同批次的工艺参数见表1。控释膜包衣目标增重(WG)18%~ 20% w/w,以2.5%增重间隔采集样品。此外,将苏

丽丝和欧巴代包衣的样品在60 ℃分别固化30 min 和1 h,确保薄膜完全愈合。使用3 种不同的方法:在线分析、离线分析和计算分析来进行包衣多颗粒的粒度分析。Eyecon2(Innopharma Technology) 是一种PAT( 过程分析技术) 工具,可用来进行实时粒度测量,如图1 所示。使用Camsizer 动态图像分析仪(Horiba Inc., USA) 在不同增重离线测量粒度。在本项研究中,使用MDD 工具( 图2) 在不同增重计算和预测控释膜的膜厚度,并与Eyecon2 和Camsizer 的数据进行比较。在美国药典装置Ⅰ ( 篮法) 中,使用USP 纯化水(1 000 ml) 作介质,在(37.0±0.5) ℃和100 r/min 测量CPM 控释膜包衣的1.0 g 样品的药物释放。

3 结果与分析

3.1 从测得的粒度增长计算膜厚度

虽然通过Eyecon2( 在线),Camsizer( 离线) 和利用MDD 可检测或预测微丸粒度增长,但溶解性能更多地与功能性包衣膜的厚度密切相关,而非与丸芯的总尺寸相关。因此必须从测得的粒度直径增长数据确定膜厚度。图3 描述了3 种方法:D50 差异,D10、D50、D90 平均差异,以及所有通过Eyecon2 测得的体积百分位的平均差异。图3 显示,这3 种方法的结果基本一致。其中,D50 值已被选定用于进一步分析( 图4)。

3.2 使用膜厚度测量预测释放度

由于除功能性包衣厚度外,还有许多因素影响释放度,因此,有必要建立一种基于通过在线/ 离线测量( 表2) 测得的、并利用MDD 工具预测的粒度增长和膜厚度的预测模型( 图5)。这是在CPM-SR 试验运行的情况下完成的,使用CPM-SR-1 试验数据来建立一种相对于膜厚度增长的关联模型,然后将其用于预测从CPM-SR-1 采集的样品的释放结果。同时,更多的数据将被完美地用来构建一个更加强健的预测机制,这种方法被认为足以彰显概念验证。


为了从CPM-SR-1 建立预测模型,首先计算每个采样点的膜厚度,如图3 所示。然后将膜厚度与释放结果进行划分,并将其分成每个释放采样时间点的数据集。这一工艺的结果如图6 所示。


图6 所示的最佳多项式拟合方程有效地形成了基于用实验方法所确定的膜厚度的释放性能预测基础。对于每个给定的膜厚度,可以使用一个方程式来描述CPM-SR-1 测得的每个时间点预期的释放比例。

对于CPM-SR-2 测得的每个采样点的膜厚度,将其代入多项式方程,制得表3 所示的数据。包衣工艺中的任何时间点和采样点的数据均可用于这一步骤,这样可以在任何时间点预测释放度,但前提是采样点可以与离线方法验证结果相提并论,因此这里使用了这些采样点。

这一数据预测了图7 所示的释放曲线。图7 中分析测得的释放数据,表示为(A),与预测的(P) 释放性能相叠置。从这个曲线图中,我们可以得出试验成功的结论。


一般情况下,预测的释放曲线与测量结果能够很好叠置,这就证明预测方法的可行性。基于数据集的有限的数据,通过扩展重复性试验的模型数据集可以实现更好的预测。对于进一步的试验,可以将CPMSR-2 试验结果与预测模型相结合,增加预测算法的准确性和稳健性。

4 结论

首先将扑尔敏载药于高品质药用丸芯—— 苏丽芯上;然后使用苏丽丝∶欧巴代(80 ∶ 20) 和欧巴代EC 功能性包衣,在Glatt GPCG-2 实验室规模流化床中进行包衣,获得缓控释特性。使用Innopharma Technology Eyecon2( 在线) 以及Camsizer( 离线) 粒度分析仪进行粒度测量。利用多颗粒处方设计工具预测粒度增长。本项研究通过使用在线分析对从材料粒度分布增长和理论性膜厚度计算器- 多颗粒处方设计™ 中获得的包衣膜厚度进行测量,证明了在Wurster 包衣工艺中预测多颗粒药物释放曲线的可行性。