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CFDA"变更与验证"的问与答

青峰小筑2018-06-20 22:16:01

1.胶囊剂,由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装,是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验,仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行?说明书中如何明确包材?  

解答: 通过查阅包材的质量标准,就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据,无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能,那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的,可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。  

对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装,而是列明具体的包装材料,例如铝塑(PVC/PVDC-AL)泡罩包装。笼统表述一则不科学,二则也无法反映产品的变化。


2.对于原料药生产工艺的变更,要求提供外购中间体的合成路线,当无法获得中间体的合成路线,该怎么办?  

解答: 对于药品而言,过程控制对于药品质量控制至关重要,对于外购中间体,需要提供的不仅仅是其简单的合成路线,更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位,应进行严格的原料供应商审计,从原材料开始全程监控药品的生产与质量,对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施,以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息,导致外购中间体质量不能得到有效控制,应考虑自行制备中间体。  


3、改变原料药制备操作过程,如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤,属于几类变更?需要进行哪些研究?  

解答: 对于原料药制备过程中操作步骤的变更,应属于III类变更的范畴,需按照变更研究技术指导原则中III类变更进行相应的研究,研究工作主要包括:  

1)对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证;  

2)对变更前后该步反应产物(原料药)进行质量对比研究,特别需关注变更前后中间体(原料药)杂质的变化情况;  

3)对连续生产的三批原料药进行检验;  

4)对变更工艺后三批样品进行3-6个月的加速和长期试验,并与变更前原料药稳定性情况进行比较。  

如工艺变更涉及最后一步反应中间体,则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。  

4.注射剂的原料药来源变更在省局备案即可,备案资料需要哪些?对于一种原料药的变更,如果多品种、多规格使用时,是否所有相关品种和规格都要进行稳定性考察?  

解答: 改变国内生产药品制剂的原料药产地,属《药品注册管理办法》附件4变更事项34,是在省局备案的补充申请事项;然而,原料药来源变更与产地变更的内涵不同,原料药来源变更虽未列入附件4的变更事项,但是,其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的不同,导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同,故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究,考察二者是否存在质量上的差异,以及是否会引起分析方法的变更等,同时,还要对变更前后制成的制剂的质量进行对比研究,控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变化,应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。  

对于一种原料药的变更,如果多品种、多规格使用时,所有相关品种均应进行稳定性考察,多规格可以参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。  

5.我公司有无菌分装的生产线,按GMP要求进行设备验证,环境监测、培养基模拟灌装试验,请问申报新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料?是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作?  

解答: 无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验,培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证,包括生产设备、环境和人员操作等,看起来与品种的关系不大。如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件,即瓶子最大,灌装速度最慢,人员最多,时间长于正常生产的时间,则可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验;如果不是最差条件,则应根据产品的实际情况进行培养基模拟灌装试验。  

6.小容量注射剂原采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”,现企业变更为除菌过滤+无菌生产工艺,请问在此基础上是否可以增加流通蒸气辅助灭菌工序?  

解答: 对未采用终端灭菌工艺的已上市的注射液品种,应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求进行变更研究和申报。经处方工艺研究确认主药对热稳定,应变更为最终灭菌工艺,F0≥8,保证产品的微生物残存概率<10-6;对经处方工艺研究确认主药对热不稳定时,则应变更为除菌过滤+无菌生产工艺;如果在除菌过滤+无菌生产工艺的基础上增加流通蒸气辅助灭菌工序是鼓励的,其前提是产品可以耐受流通蒸气灭菌,并有质量研究的证据证明产品经过流通蒸气灭菌后各项质量指标符合安全性要求。  

7、变更注射剂处方中的辅料,如何对非注射途径的辅料进行质量控制?  

解答: 首先,注射剂中辅料选用应遵循如下原则:  

1)符合注射用要求;  

2)在满足制剂质量指标的前提下,所用辅料的种类及用量应尽可能少;  

3)应尽可能采用注射剂常用的辅料。  

按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知(国食药监注[2008]7号)”,使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料,除下述情况外,均应按新辅料与制剂一并申报注册。  

a、使用国外公司生产,并且已经在国外上市注射剂中使用,但尚未正式批准进口的辅料,在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》,但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。  

b、对于注射剂中有使用依据,但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。

以聚山梨酯80为例,国内生产聚山梨酯80的多为化工企业,在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理,结合日本药典(JP)、欧洲药典(EP)和英国药典(BP)相关要求制订(供注射用)内控要求,同时注意以下问题:  

a、对聚山梨酯80反应物环氧乙烷及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制,残留溶剂检查增加环氧乙烷、二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查,限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25%;  

b、‘’含量测定油酸限度60.0%以上,其他脂肪酸限度和项目可参考BP。  

c、由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切,颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等),需注意对其颜色进行控制(如可参考JP的颜色规定)。  

其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是,很多辅料组成复杂,制备工艺与辅料的质量控制关系密切,一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用。此时,对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求,需根据辅料具体情况进行必要的研究工作,包括安全性评价。